ENFERMEDADES Y TERAPIA GENICA
ADA
El primer protocolo clínico aprobado por la FDA para el uso de la terapia génica fue el utilizado en el tratamiento de la deficiencia en adenosín deaminasa (ADA) que provoca un trastorno de la inmunidad, en 1990. En estos pacientes no se ha podido retirar el tratamiento enzimático exógeno necesario para su supervivencia, sino sólo disminuirlo a la mitad y se ha detectado la persistencia en la expresión del gen aún después de cuatro años de iniciado el protocolo. Aunque no se haya logrado la completa curación de los pacientes (que consistiría en retirar todo el aporte enzimático exógeno) este constituye un hecho inédito en la historia terapéutica. En 2009 se hace un nuevo experimento en el que extraen células hematopoyéticas de la médula ósea para la introducción del gen ADA ex vivo mediante un retrovirus modificado (GIADA). Las células modificadas se vuelven a introducir en el paciente. Los resultados de este experimento fueron exitosos porque ninguno de los pacientes desarrollo leucemia (como si había ocurrido con el empleo de retrovirus). Además, todos los pacientes desarrollaron una expresión correcta del gen ADA durante los años de seguimiento que se les hizo y consiguieron un aumento de células sanguíneas. De esta manera 8 de los nueve pacientes no necesita tratamiento enzimático exógeno para complementar la terapia génica.
CANCER
El tratamiento del cáncer hasta el momento ha implicado la destrucción de las células cancerosas con agentes quimioterapeúticos, radiación o cirugía. Sin embargo, la terapia génica es otra estrategia que en algunos casos ha logrado que el tamaño de tumores sólidos disminuya en un porcentaje significativo. Los principales métodos que utiliza la terapia génica en el cáncer son:
- Aumento de la respuesta inmune celular antitumoral (terapia inmunogénica). Está basada en la habilidad del sistema inmune atacar contra el cáncer.
- Introducción de genes activadores de drogas dentro de las células tumorales o terapia de genes suicidas. Consiste en la introducción selectiva de genes que codifican para la susceptibilidad a drogas que de otra manera no serían tóxicas. Esto lleva a la producción de enzimas (como por ejemplo la HSV-tk [Herpex simplex virus timidina kinasa]) que convierten prodrogas (vg ganciclovir, 5-fluorocitocina) en metabolitos citotóxicos que destruyen a las células tumorales en proliferación.
- Normalización del ciclo celular. Consiste en la inactivación de oncogenes mutados, como el ras, o en la reexpresión de antioncogenes o genes supresores de tumor inactivos como el p53.
- Manipulación de las células de la médula ósea. Es utilizada principalmente en la terapia génica de desórdenes hematológicos, y consiste en transferir a las células progenitoras hematopoyéticas genes de quimioprotección o de quimiosensibilización, entre otros.
- Uso de ribozimas y tecnología antisentido o "antisense". Las ribozimas son ARN con actividad catalítica que actuarían incrementando la degradación del ARN recién traducido, disminuyendo proteínas específicas no deseadas, factor que a veces se asocia a alteraciones tumorales. La tecnología antisentido se refiere a oligonucleótidos de ARN que no tienen actividad catalítica, sino que son complementarios a una secuencia génica y que pueden actuar bloqueando el procesamiento del RNA, impidiendo el transporte del mRNA o bloqueando el inicio de la traducción.
SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH(WAS)
El síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X caracterizada por eczema, trombocitopenia, infecciones recurrentes, inmunodeficiencia así como una gran tendencia a los linfomas y a las enfermedades autoinmunes. También hay una versión más suave de esta enfermedad conocida como trombocitopenia ligada al cromosoma X o XLT caracterizada por microtrombocitopenia congénita con plaquetas de pequeño tamaño. Ambas enfermedades están producidas por mutaciones en el gen WAS que codifica para una proteína multidominio que sólo se expresa en células hematopoyéticas, WASP. Por lo tanto, la mayoría de los que padecen este síndrome sufren una muerte prematura debido a una infección, hemorragia, cáncer o anemia grave autoinmune. Actualmente, se han realizado tratamientos eficaces en pacientes con el síndrome de Wiskott-Aldrich por medio de trasplantes de médula ósea o sangre del cordón umbilical de un donante HLA idéntico o compatible. En 2010 se publica un estudio que muestra importante mejoras en dos niños diagnosticados con la enfermedad. La terapia consistió en extraer las células madre hematopoyéticas y volvérselas a trasferir tras integrarles el gen WAS en el genoma. Tras la terapia génica, detectaron niveles significativos de la proteína WASP en las diferentes células del sistema inmune de los pacientes. El resultado fue que los pacientes tuvieron varias mejoras significativas: uno de ellos se recuperó por completo de la anemia autoinmune y el otro paciente redujo el eczema que sufría.
BETA TALASEMIA
La β-talasemia constituye un desorden genético con mutaciones en el gen de la β-globulina que reduce o bloquea la producción de esta proteína. Los pacientes con esta enfermedad padecen anemia severa y requieren trasfusiones de sangre a lo largo de toda su vida. La terapia génica tiene como objetivo sanar las células madre de la médula ósea mediante la transferencia de la β-globina normal o gen de β-globina en células madre hematopoyéticas (CMH) para producir de forma permanente los glóbulos rojos normales. Para llevarlo a cabo se pretende emplear lentivirus porque varios estudios muestran la corrección de la β-talasemia en modelos animales. Los objetivos de la terapia génica con esta enfermedad son: optimizar la transferencia de genes, la introducción de una gran cantidad de CMH modificadas genéticamente y reducir al mínimo las consecuencias negativas que pueden derivarse de la integración al azar de los vectores en el genoma.
